En el proceso de evaluación europeo de productos fitosanitarios se genera una lista positiva de sustancias activas que se incluyen sucesivamente en el Anejo I de la Directiva 91/414/ CEE y que constituyen los materiales técnicos "autorizados" para la fabricación de productos fitosanitarios comercializados y autorizados en la Unión Europea. El objetivo es garantizar que los productos fitosanitarios fabricados a partir de ellos no representen un "riesgo inaceptable" para el operador, consumidor y medioambiente siempre y cuando se apliquen de acuerdo a unas Buenas Prácticas Agrícolas para las que se ha realizado la evaluación. Para poder determinar si otro material técnico de una misma sustancia activa es equivalente al "técnico" evaluado e incluido en el Anejo I se ha desarrollado un documento guía, "Guía para la evaluaciónde la equivalencia de materiales técnicos de sustancias reguladas bajo la Directivade Consejo 91/414/CEE". La aplicación práctica de este documento ha desvelado algunos problemas, poniendo de manifiesto la necesidad de establecer correctamente la identidad tanto de la sustancia técnica de referencia (incluida en el Anejo I) como del nuevo material técnico, mediante la identificación y cuantificación de las impurezas y el establecimiento de las especificaciones técnicas de una forma adecuada.
INTRODUCCIÓN
Con la entrada vigor de la Directiva 91/414/CEE (COMISIÓN EUROPEA, 1991) en julio de 1993, se crea en la Unión Europea un marco armonizado para la evaluación y autorización de productos fitosanitarios. En el caso de sustancias activas ya existentes y comercializadas con anterioridad a 1993 la Directiva establece un proceso regulador en dos fases: "Reregistro" en cada Estado Miembro de productos fitosanitarios que contienen sustancias activas existentes e incluidas en el Anejo I. El dossier científico-técnico del producto fitosanitario se evaluará de acuerdo a los Principios Uniformes que se indican en el Anejo VI de la directiva (COMISIÓN EUROPEA, 1997). Las sustancias activas pueden ser sustancias químicas o microorganismos pero en el caso de sustancias químicas la directiva las define como "la sustancia química y sus componentes, naturales o fabricados, incluyendo cualquier impureza inevitable del proceso de fabricación" MBRUS y col., 2003).
Puede haber diferencias importantes en la composición química de materiales técnicos producidos en distintas fábricas o fabricados en diferentes condiciones y/o a partir de distintos materiales. En estas circunstancias es necesario comprobar que las nuevas sustancias técnicas son equivalentes al material evaluado para inclusión en el Anejo I. Para armonizar este proceso a nivel europeo se elaboró la "Guía para la evaluación dela equivalencia de materiales técnicos de sustancias reguladas bajo la Directiva de Consejo 91/414/CEE" (COMISIÓN EUROPEA DGSANCO, 2008).
El objetivo de este artículo es realizar una revisión de este procedimiento, en lo que respecta al establecimiento de la identidad de una sustancia activa y a los problemas que surgen posteriormente cuando se aplica la guía para la evaluación de la equivalencia de una nueva sustancia técnica.
Identidad de la sustancia activa en el marco de la Directiva 91/414/CEE
La identidad de cada sustancia activa se establece mediante sus especificaciones técnicas, es decir, la pureza mínima y el contenido máximo de impurezas y aditivos declarado por el fabricante, el cual tiene la responsabilidad de establecerlas de acuerdo a los resultados de un análisis de al menos cinco lotes del proceso de producción, tal y como indica la Directiva 94/37/CEE (COMISIÓN EUROPEA, 1994).
Los expertos que participan en la evaluación en el ámbito europeo recomiendan la aplicación de los criterios FAO/OMS (OMS/FAO, 2006) basados en un análisis estadístico de los lotes de fabricación.
Aunque este criterio es sólo una recomendación, el fabricante deberá justificar aquellos casos en que las especificaciones que establece se desvíen mucho de este análisis estadístico. Además, en cualquier caso se deben respetar las especificaciones FAO, si existen para esa sustancia activa, según establecen los Principios Uniformes.
Los requerimientos acerca de los métodos de análisis utilizados se especifican en la Directiva 96/46/CEE (COMISIÓN EUROPEA, 1996). En ella se diferencian las impurezas como "significativas" (a concentraciones ?1g/Kg en la sustancia técnica) o "relevantes" (de importancia (eco)toxicológica, o medioambiental incluso a concentraciones ?1g/Kg). Además según el Manual de FAO/OMS (OMS/FAO, 2006) la relevancia o no de una impureza se determina por comparación de su peligrosidad con respecto al de la sustancia activa, pudiendo ser relevante en una sustancia activa y no serlo en otra.
Las especificaciones técnicas son esenciales para la evaluación e inclusión de la sustancia activa en el Anejo I de acuerdo al artículo 5 de la Directiva 91/414/CEE y la inclusión se restringe al material técnico evaluado con una pureza mínima y contenido máximo de impurezas y aditivos, producida en la fábrica y con el mismo proceso de fabricación para los que se realizó la solicitud.
Equivalencia entre materiales técnicos de una misma sustancia activa
En el contexto de la Directiva 91/414/CEE, equivalencia es la determinación de la similitud en la composición química de materiales técnicos de una sustancia activa producidos en diferentes fuentes.
El objetivo es garantizar que el nuevo "técnico" no represente más riesgo que el de la fuente de referencia, entendiéndose como tal aquella para la que se realizó la evaluación de riesgo para inclusión en el Anejo I o, si la evaluación está en curso, aquella para la que se dispone de un expediente completo.
La evaluación de la equivalencia es necesaria en los siguientes casos:
Cuando otro fabricante solicita autorización para su material técnico.
Cuando la fuente de referencia era una planta piloto y se solicita autorización a escala industrial.
Cuando hay un cambio de planta de fabricación o bien un cambio en el proceso de fabricación, o/y en la calidad de los materiales de partida.
El documento guía desarrollado en la Unión Europea para la evaluación de la equivalencia (COMISIÓN EUROPEA DGSANCO, 2008) ha adoptado básicamente los principios de la FAO/OMS (OMS/ FAO, 2006). La guía propone dos niveles de evaluación.
El primer nivel (Tier I) es la evaluación de la equivalencia química y el segundo nivel (Tier II) es la evaluación de la equivalencia toxicológica/ ecotoxicológica y sólo será necesario en caso de que los técnicos no sean químicamente equivalentes.
Con este procedimiento se intenta evitar la repetición innecesaria de ensayos con animales vertebrados, como establece el artículo 13 de la Directiva 91/414/CEE.
La equivalencia química se determina por comparación de las especificaciones técnicas de las fuentes. La pureza no podrá ser menor y el contenido en impurezas relevantes no podrá verse incrementado con respecto a la fuente de referencia y a las especificaciones FAO en caso de que existan; no podrá haber nuevas impurezas y se establecen unos criterios para determinar qué incrementos en impurezas significativas pueden ser aceptables.
La evaluación de la equivalencia (eco)toxicológica debe hacerse, en la medida de lo posible, con la información disponible. Si no se dispone de estudios de (eco)toxicología de la nueva fuente la evaluación consistirá en realizar una valoración de la (eco)toxicidad de las impurezas. Se tratará de determinar si una impureza es relevante o no y de establecer un límite superior de concentración aceptable. Esto no siempre es fácil porque en muchas ocasiones no se dispone de datos útiles de toxicidad de las impurezas. Será de ayuda la información bibliográfica disponible, el uso de bases de datos, los criterios de otras organizaciones como FAO, OMS, APVMA, la similitud de la estructura química con determinados grupos de sustancias de conocida importancia toxicológica como son dioxinas, nitrosaminas, análogos oxigenados de compuestos organotiofosforados, etc., el uso de modelos teóricos como (Q)SARs, modelos Tennant y Ashby y sobre todo el criterio de los expertos en (eco)toxicología con respecto a la información disponible. En la Figura 1 se muestra el procedimiento a seguir, según la Guía de Equivalencia.
Cuestiones importantes respecto a la identidad de sustancias activas y evaluación de equivalencia de "técnicos"
Es muy frecuente que distintos "técnicos" sean no equivalentes químicamente. En ocasiones esta situación se puede resolver sin necesidad de una evaluación toxicológica. Por ejemplo cuando el fabricante sobreestima los niveles máximos de las impurezas, un simple ajuste de las especificaciones técnicas a partir del tratamiento estadístico del análisis de lotes puede ser suficiente. Si aun así no son equivalentes, se pueden tomar los lotes utilizados en los estudios de (eco)toxicología para inclusión en el Anejo I como fuente de referencia para la comparación con la nueva fuente. Para las sustancias activas "existentes" (comercializadas antes de 1993) esos lotes suelen tener una menor pureza que la de la especificación técnica con lo que existe un margen de seguridad en la evaluación de riesgo. Este procedimiento no siempre es viable por falta de información acerca de la composición de esos lotes antiguos. En este caso el problema va más allá de la evaluación de la equivalencia de "técnicos", pues "habría que asumir" que los lotes usados en los estudios de (eco) toxicología tenían una composición que se ajusta a las especificaciones técnicas y que la evaluación de riesgo para inclusión de la sustancia activa en el Anejo I se habría hecho con un material técnico representativo de la producción.
Por otra parte, la identificación de impurezas potencialmente relevantes a concentraciones (<1g/ Kg) puede ser una tarea difícil incluso a pesar de los avances en técnicas analíticas como la espectrometría de masas y la resonancia magnética nuclear, pero es necesario en aquellos casos en que existen evidencias de la presencia de impurezas de elevada toxicidad o posibles contaminantes medioambientales (BARÓN y col., 1978).
El riesgo de una impureza se puede deber a diferentes causas como se ilustra en la bibliografía y se resume a continuación.
Algunos productos fitosanitarios pueden contener impurezas altamente tóxicas, incluso del orden de miles de veces más tóxicas que la sustancia activa. Este es el caso de sulfotep y monotiotep en insecticidas organofosforados de moderada toxicidad como clorpirifos y diazinon respectivamente (ALLENDER y BRITT, 1994). Igualmente las sustancias organocloradas de elevada toxicidad como son las dibenzodioxinas y dibenzofuranos policlorados, PCDDs y PCDFs, se pueden formar durante la fabricación de herbicidas fenoxiacéticos (2,4,5-T y 2,4-D), del fungicida pentaclorofenol y del germicida hexaclorofeno (HUFF y col., 1980).
Otras impurezas aumentan el riesgo por ser altamente mutagénicas y carcinogénicas. Existen suficientes evidencias en estudios con animales de experimentación de las propiedades carcinógenas de la N-nitrosodimetilamina (NDMA) (IARC, 1982) y de las propiedades mutagénicas y carcinogénicas de los N-nitroso derivados (IARC, 1978) en fitosanitarios del tipo carbamato como trifluralin e isopropalin.
Hay impurezas que pueden causar toxicidad retardada o mostrar efectos sinérgicos o potenciadores del ingrediente activo. El uso del insecticida organofosforado malation en 1976 en Pakistan condujo a miles de intoxicaciones con al menos 5 muertes (BAKER y col., 1978). La intoxicación se atribuyó a las impurezas O,O,Strimetilfosforotioato y O,S,S-trimetilfosforoditioato.
Estas impurezas provocan una potenciación de la toxicidad de los insecticidas organofosforados que contienen ésteres carboxílicos mediante interacción competitiva con las estearasas responsables de la detoxificación de estos insecticidas (TOIA y col., 1980). En estudios de toxicidad se demostró que el compuesto O,O,S-trimetilfosforotioato y otros compuestos relacionados muestran toxicidad retardada (ALDRIDGE y col., 1979) y efectos inmunosupresores (THOMAS y IMAMURA, 1986).
Además de la toxicidad, la persistencia puede ser otro efecto adverso de las impurezas. El DDT y compuestos relacionados, el hexaclorobenceno, e incluso el sulfotep se pueden encontrar en las sustancias activas dicofol y tetradifon, en quintozene y clorotalonil y en diazinon respectivamente y se degradan mucho más lentamente que sus respectivas sustancias activas. La consecuencia es su acumulación en el medio aun cuando se encuentren en bajas concentraciones en el producto fitosanitario y se pueden encontrar en ensayos de residuos (FAO, 1996). Es de resaltar que la guía de equivalencia no hace mención a este tipo de impurezas persistentes.
También los isómeros no activos de una sustancia activa pueden ser impurezas relevantes. Un ejemplo de la diferente toxicidad de los isómeros de una sustancia activa lo constituye el insecticida piretroide fenvalerato. Esta molécula se sintetiza como una mezcla de dos pares de enantiómeros.
Está demostrado que uno de los isómeros de la mezcla es el responsable de la toxicidad hepática, renal y esplénica observada en ratas (KANEKO y col., 1988). El isómero activo menos tóxico purificado, esfenvalerato, se incluyó en el Anejo I de la Directiva 91/414/EC mientras que la mezcla de isómeros, fenvalerato, no se pudo incluir. En nuestro grupo de trabajo se ha hecho siempre gran hincapié en la necesidad de evaluar correctamente las mezclas de isómeros y ello se ha plasmado en una publicación (MAGRANS y col., 2002) y una propuesta de guía para la evaluación de las mezclas de isómeros.
Por otra parte las impurezas significativas (>1 g/Kg) también se han de tener en cuenta en la evaluación de la equivalencia de técnicos. Tanto en el Manual de FAO (OMS/FAO, 2006) como en la Guía para evaluación de la equivalencia de la Unión Europea (COMISIÓN EUROPEA DGSANCO, 2008) una de las condiciones para determinar que dos materiales técnicos son equivalentes hace referencia a los incrementos que se pueden considerar aceptables para estas impurezas. Pero un problema adicional es que la identidad y contenido de impurezas significativas es información confidencial del fabricante y sólo está disponible para las autoridades encargadas de los procesos de registro y las personas encargadas de realizar la evaluación. De hecho sólo las impurezas relevantes son declaradas públicamente e incluidas en las especificaciones técnicas publicadas por FAO/ (OMS) para cada sustancia activa.
La Guía de equivalencia de la Unión Europea, siguiendo los mismos criterios incluidos en el Manual de FAO, es muy completa y proporciona unas indicaciones bastante precisas de cómo realizar la evaluación de la equivalencia de técnicos.
Sin embargo, su aplicación en la práctica ha puesto de manifiesto un problema que proviene ya de la identidad de la fuente de referencia normalmente por la falta de información acerca de la composición de los materiales técnicos de dicha fuente e incluso de los lotes utilizados en los estudios de toxicología. Incluso se da el caso de sustancias activas que se han incluido en el Anejo I sin unas especificaciones técnicas definitivas. Este es el caso del bifenox (COMISIÓN EUROPEA, 2008a).
Otra situación que puede conducir a confusión al realizar la evaluación de la equivalencia de materiales técnicos la encontramos en la sustancia activa nicosulfuron, sustancia para la que se ha modificado el Anejo I, cambiando la pureza con posterioridad a su inclusión, en base a un material técnico presentado por otra empresa que no es la fuente de referencia.
También existen deficiencias en las especificaciones técnicas de FAO establecidas por el procedimiento antiguo, previamente a 1999.
Aunque este problema de la identidad de las sustancias antiguas difícilmente se puede solucionar, nos permite una reflexión de cara al futuro, tanto en la evaluación de sustancias nuevas como en la revisión de las antiguas. De hecho, actualmente se está exigiendo a las empresas mayor precisión en la determinación de las impurezas en los materiales técnicos y en el establecimiento de las especificaciones técnicas. Por ejemplo, una de los motivos fundamentales para la no inclusión del 1,3-dicloropropeno en el Anejo I de la Directiva 91/414/EC fue la posible persistencia y toxicidad de sus impurezas cloradas (COMISIÓN EUROPEA, 2007). Este compuesto se encuentra ahora en proceso de revisión, de acuerdo al Reglamento 33/2008 (COMISIÓN EUROPEA, 2008b).
Aunque la guía de equivalencia es muy completa y el mayor problema surge del establecimiento de la identidad de los materiales técnicos en la práctica, hay aspectos de la guía que deberían de ser revisados, como la identificación del contenido de isómeros de la sustancia activa, o de variantes (ácidos, sales, ésteres), la presencia de impurezas persistentes, la identificación de impurezas relevantes, etc. A su vez esto implicaría un mayor esfuerzo por parte de los fabricantes en el establecimiento de la identidad de la sustancia activa.
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